“文革”爆发，导火索是史学家吴晗的一出京戏《海瑞罢官》。火苗窜出，翦伯赞不明底细为吴晗辩护，对前来采访的记者说：姚文元的批判文章“牵强附会”，态度极粗暴，完全是对吴晗的污蔑和陷害。“见一叶落，而知岁之将暮；睹瓶中之冰，而知天下之寒。”史学家的翦伯赞，偏偏不知。没过多久，聂元梓的大字报吹响了文化大革命的号角。北大历史系第一个被揪出来、被批斗的就是翦伯赞。罪名是“黑帮分子”加“反动权威”。
萋萋之纤草，落落之长松。翦伯赞像草又似松，在寒风中苦苦挣扎。只要能挣过来，再不幸，也值得。社会的凉薄残酷，人生的孤凄无援，都掩埋于恬静、坚毅而又苍老的外表之下。
一次，孙儿翦大畏从南方跑到北京去探望他。进门便喊：“爷爷。”他坐在椅子上，头也不转，只问了一句：“是大畏吧。”便不再说话，像一尊佛，参透了生死贵贱和荣辱。
1968年10月，在中共举行的八届十二中全会上，毛泽东在讲话中说，对资产阶级学术权威也要给出路，“不给出路的政策不是无产阶级的政策。”老人家还以翦伯赞、冯友兰为例。说，今后还得让他们当教授，不懂唯心主义哲学就去问冯友兰，不懂帝王将相历史，便去找翦伯赞。又言，今后在生活上可以适当照顾。谁都以为翦伯赞被毛泽东解放了。翦伯赞也以为自己获得了解放。
?? 但万万想不到：没过一周，致命之祸降临到他的头上。致命之物不是别的，正是翦伯赞长期从事的“统战”。刘少奇专案组要翦伯赞写一份材料，证明刘少奇的叛党阴谋活动。翦伯赞毅然决然地回答“我没什么可以交代的了。”
绝望之心，生出决绝之念。翦伯赞夫妇服用过量“速可眠”，离开了人世。他（她）俩平卧于床。二人穿着新衣服，合盖一条新棉被。在翦伯赞所着中山装的左右口袋里，各装一张字条。一张写着：“我实在交代不去（出）来，走了这条绝路。”另一张则写着：“毛主席万岁！毛主席万岁！毛主席万万岁！”
一个坚毅顽强的人，就这样骤然消失。翦伯赞的马克思主义史学成果可能多有不足，但他的灵魂洁白如雪。古人云：进不丧己，退不危身。进不失忠，退不失行。——这是一个很高的行为标准和道德规范。绝大多数人是做不到的。翦伯赞做到了，以生命为证。
贤淑娇小的戴淑婉也跟着走了。几十年来，作为妇道人家，柔弱的她只存在于小家庭。但在人生结尾处，竟是那么地耀眼。“柔软莫过溪涧水，到了不平地上也高声。”她以死鸣不平。
翦伯赞的自杀和字条，又像个死结打在人们的心口，一直想解开，又一直解不开。翦伯赞的死，是对以暴力做后盾的中国一系列政治运动的无声抗议，更是对眼下这个以暴力为前导的“文革”的激烈反抗。而手书的“三呼万岁”又是什么呢？——是以此明其心志，为子女后代着想？是对文革发动者的靠拢，在以死对抗的同时，表示心的和解？抑或是一种“我死你活”、“我长眠、你万岁”的暗示性诅咒？总觉得翦伯赞不同于老舍，也不同于邓拓。他的手书“万岁”一定有着更为隐蔽和复杂的内容。或许，这是中国知识分子“文革”中自杀的标准格式。
1979年2月22日，官方为其举行了隆重的追悼会，骨灰盒里放着三件物品：翦伯赞常年使用的老花镜，冯玉祥将军赠送的自来水笔，他与老伴戴淑婉的合影。